Kolesterol ve glikoz seviyesini düşürmek için bazı doğal antioksidan maddelerin HMG-COA redüktaz ve α-glikozidaz enzimler üzerine inhibisyon çalışmaları

Abstract

Antioksidanlar, vücutta serbest radikallerin zararlı etkilerini azaltarak önemli bir rol oynarlar. Doğal kaynaklardan elde edilen bu bileşikler, sağlık ve gıda endüstrisinde giderek artan bir ilgi görmektedir. Özellikle tıbbi ve aromatik bitkiler, antioksidanlar açısından zengin bir kaynak teşkil etmektedir. Bu bileşikler, serbest radikallerle reaksiyona girerek onları etkisiz hale getirir veya dengeler. Bu çalışmada Antioksidan Kapasite Tayininde 4 farklı yöntem olarak; ABTS, DPPH, KUPRAK ve FRAP yöntemleri kullanıldı. Doğal antioksidanlar olarak Angolensin ve Nimbidiol bileşikleri tez çalışmasında kullanıldı. HMG-KoA redüktaz adı verilen bir enzim de tezde çalışıldı. Bu enzim mevalonatın kolesterol üretimi için gerekli olan başlıca ara maddelerden biri olan HMG-KoA'ya (hidroksimetilglutaril-KoA) dönüşümünü katalize eder. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ise kolesterol seviyelerini düşürmek için kullanılan ilaçların bir sınıfını oluşturur. Bu ilaçlar, kolesterol ve diyabet seviyelerini kontrol etmeye ve kalp hastalığı riskini azaltmaya yardımcı olabilir. HMG-KoA redüktaz ve ?-Glukozidazlar inhibitörleri içinde genel olarak statinler bilinmektedirler. Statinler kolesterol seviyelerini düşürmek için kullanılan ilaçlar sınıfıdır. Statinler, bu enzimi inhibe ederek karaciğerde kolesterol üretimini azaltır. Elde edilen sonuçlar, özellikle ?-glikozidaz enzimi üzerinde Angolensin'in IC??: 0,3837 nM, Nimbidiol'ün ise IC??: 0,5651 nM değerlerine sahip olduğunu göstermiştir. Bu bulgu, Angolensin'in karbonhidrat hidrolizi ve glikoz regülasyonunda rol oynayan bu enzimi daha güçlü bir şekilde inhibe ettiğini ortaya koymaktadır. Benzer şekilde, kolesterol biyosentez yolunun hız sınırlayıcı basamağını katalize eden HMG-KoA redüktaz enzimi üzerinde de güçlü inhibisyon elde edilmiştir. Angolensin'in IC??: 2,2873 nM, Nimbidiol'ün ise IC??: 3,5831 nM değerleri, bu bileşiklerin statin benzeri bir etki mekanizmasına sahip olabileceğini göstermektedir. Moleküler düzeyde etkileşimlerin belirlenmesi amacıyla gerçekleştirilen moleküler docking analizlerinde ise, Angolensin ve Nimbidiol'ün hem ?-glikozidaz hem de HMG-KoA redüktaz enzimlerinin aktif bölgelerine yüksek afinite ile bağlandığını ortaya koymuştur. Sonuç olarak bu çalışma, Angolensin ve Nimbidiol'ün metabolik hastalıklara yönelik yeni nesil doğal kaynaklı inhibitörler ve antioksidanlar olarak değerlendirilebileceğini güçlü verilerle göstermiştir.Antioxidants play an important role in reducing the harmful effects of free radicals in the body. These compounds, which are obtained from natural sources, have received increasing attention in the health and food industries. Medicinal and aromatic plants, in particular, represent a rich source of antioxidants. These molecules neutralize or stabilize free radicals by reacting with them. In this study, four different antioxidant capacity assays—ABTS, DPPH, CUPRAC, and FRAP—were employed. Angolensin and Nimbidiol were used as natural antioxidant compounds in the thesis work. Additionally, the enzyme HMG-CoA reductase was investigated. This enzyme catalyzes the conversion of HMG-CoA (hydroxymethylglutaryl-CoA), one of the major intermediates required for cholesterol synthesis, into mevalonate. HMG-CoA reductase inhibitors constitute a class of drugs used to reduce cholesterol levels. These agents help control cholesterol and glucose levels and reduce the risk of cardiovascular disease. Among the inhibitors of HMG-CoA reductase and ?-glucosidases, statins are known as the main representatives. Statins are a class of drugs used to lower cholesterol levels, acting by inhibiting this enzyme and thereby reducing cholesterol production in the liver. The obtained results demonstrated that, particularly on the ?-glucosidase enzyme, Angolensin exhibited an IC?? value of 0.3837 nM, while Nimbidiol showed an IC?? value of 0.5651 nM. This finding indicates that Angolensin inhibits this enzyme, which plays a role in carbohydrate hydrolysis and glucose regulation, more effectively. Similarly, strong inhibition was also observed on the HMG-CoA reductase enzyme, which catalyzes the rate-limiting step of cholesterol biosynthesis. Angolensin demonstrated an IC?? value of 2.2873 nM, whereas Nimbidiol exhibited an IC?? value of 3.5831 nM, suggesting that these compounds may possess a statin-like mechanism of action. Furthermore, molecular docking analyses performed to determine interactions at the molecular level revealed that both Angolensin and Nimbidiol bind to the active sites of ?-glucosidase and HMG-CoA reductase with high affinity. In conclusion, this study strongly demonstrates that Angolensin and Nimbidiol can be evaluated as new-generation, natural-source inhibitors and antioxidants with potential applications in the management of metabolic diseases.